A xilometazolin és dexpantenol kombinált orrspray (Septanazal®) hatása az orrdugulásra az orr- és orrmelléküreg-műtéten átesett betegeknél

ABSZTRAKT

KULCSSZAVAK: krónikus rhinosinusitis, posztoperatív kezelés, orrdugulás, xilometazolin, dexpantenol, orrspray, kombinált spray

HÁTTÉR. Európában a krónikus rhinosinusitis a lakosság 10,9%-át érinti, és drámaian befolyásolja a beteg közérzetét és életminőségét. Sebészeti kezelés javasolt azokban az esetekben, amikor az gyógyszeres kezelés nem vezet eredményre. A műtét sikere az orrnyálkahártya műtét utáni gyógyulási arányától és a mucociliaris transzport helyreállításától függ. A klinikai vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a xilometazolin és dexpantenol kombinált orrspray (Septanazal^®)és az önmagában alkalmazott xilometazolin hatásosságát és biztonságosságát orrdugulás esetén, valamint hogy meghatározza a dexpantenol az orrnyálkahártya gyógyulására kifejtett hatását az orr- és az orrmelléküreg-műtéten átesett betegeknél. MÓDSZEREK. A klinikai vizsgálatba endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követően krónikus rhinosinusitisben szenvedő 40 beteget vontak be. A hatásosságot (az orrdugulás orvos általi értékelése rhinoscopia segítségével, az orrdugulás beteg általi szubjektív értékelése a vizuális analóg skála alapján, az életminőség értékelése a sinonasalis kimeneteli teszt alapján, a tünetek beteg általi szubjektív értékelése, javulás globális értékelése a kiinduláshoz képest) és a biztonságosságot (a nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok gyűjtése) a hétnapos kezelési időszak alatt tervezett három ellenőrzési viziten követték nyomon. EREDMÉNYEK. A hétnapos kezelés után fokozódott az orrjáratok átjárhatósága, csökkent az orrdugulás (–46% a xilometazolin és –70% a kombinált orrspray esetében), és a gátolt orrlégzés érzése csökkent (–41% (p = 0,031) a xilometazolin és –49% (p = 0,004) a kombinált orrspray esetében). Mindkét készítmény csökkenti az orrdugulást az alkalmazást követő első percen belül, és az orrdugulás nem tér vissza. Emellett a kombinált orrspray csökkentette az egyéb tüneteket, például az orrnyálkahártya duzzanatát, az orrvérzést, a bőrpírt, a tüsszögést, az orrirritációt és az orrváladékot. A sűrű orrváladék 61%-kal csökkent, miközben a kiindulási állapothoz viszonyított javulás globális értékelésének eredményei, valamint a beteg életminősége is javult. A kombinált orrspray-vel kezelt csoportban nem észleltek nemkívánatos hatásokat. MEGBESZÉLÉS. A Septanazal^® orrspray-ben lévő xilometazolin és dexpantenol kombinációja bizonyítottan hatékony és biztonságos az orrdugulás kezelésében és a gyógyulási folyamat elősegítésében, kevesebb orrvérzést és egyéb zavaró tüneteket eredményezve az endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követő krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél.

HÁTTÉR

Európában a krónikus rhinosinusitis, azaz az orrnyálkahártya és az orrmelléküreg több mint 12 hétig tartó gyulladása, amely alkalmanként súlyosabb orrdugulásos epizódokkal jár, átlagosan a lakosság 10,9%-át érinti(1, 2). A krónikus rhinosinusitis két fő fenotípusa különböztethető meg: orrpolipok nélküli és orrpolipokkal társuló. A krónikus rhinosinusitis a következő tünetek közül legalább kettő jelenléte esetén áll fenn: orrdugulás és/vagy -váladékozás az orrból vagy a torok hátsó részén lefolyó váladék, fájdalom vagy nyomásérzés az arc területén, valamint a szaglás csökkenése vagy elvesztése (2). A krónikus rhinosinusitis az életminőség drámai csökkenésével jár. Befolyásolhatja a betegek alvását és hangulatát, fáradtságot és köhögést okozhat, és súlyosbíthatja a már meglévő asztmát (3, 4). Azoknál a krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés után nem javul az életminőség, endoszkópos műtétet tartanak indokoltnak (2).

Az endoszkóp manipulálása az endoszkópos sebészeti beavatkozások során mechanikusan károsítja az orrnyálkahártyát, és károsíthatja az alatta lévő csontokat és porcot is. Ezenkívül az orrtamponok műtét utáni behelyezése és eltávolítása mikroszkopikus károsodást okoz az orrnyálkahártyán. A krónikus rhinosinusitises betegek már eleve szenvednek az új orrmelléküreg-nyílások szélei mentén található, krónikusan gyulladt nyálkahártya okozta kellemetlenségektől. A gyulladás a nyálkahártya csillószőreinek károsodásával és számuk csökkenésével csökkenti vagy teljesen blokkolja a mucociliaris transzportot. Egyes orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerek, nagyobb dózisban alkalmazva, szintén hasonló hatást fejthetnek ki (5).

Az endoszkópos műtétet követően az orrnyálkahártya gyógyulása rendezett folyamat. A gyógyulás első szakasza a műtéti beavatkozás után legfeljebb 14 napig tart. Ez magában foglalja az artériás vérzés megszűnését, az érösszehúzódást és a vérrögök kialakulását. A rövidebb gyógyulási időszak kedvezőbb a beteg és a beavatkozás kimenetele szempontjából. A gyógyulás második fázisa a műtéti beavatkozást követő első 24 órában kezdődik: a neutrofil granulocitás infiltrációval járó gyulladásos reakciót hamarosan makrofágok infiltrációja követi, amelyek eltávolítják az elhalt sejteket és szövetet. A gyógyulás harmadik fázisa, azaz az új szövetek és erek képződése négy nappal a műtéti beavatkozás után kezdődik. A gyógyulás utolsó fázisa, azaz a hegek áépülése és érése a műtéti beavatkozás után több hónapig is eltarthat (6-8). Mindez a nyák felgyülemlését és a nyálkahártya kiszáradását, valamint vérrögök kialakulását okozza. Ezek elzárják az orrjáratot. A károsodott mucociliaris transzport baktériumos biofilm túlzott mértékű kialakulásához vezet az orrnyálkahártyán vagy akár még posztoperatív fertőzést is okoz. Ez lelassítja a gyógyulási folyamatot, ami azt jelenti, hogy a betegek a műtétet követően hosszabb ideig véres és sűrű orrváladékot, orrdugulást és erősebb posztoperatív fájdalmat tapasztalnak. Az orrműtét után a betegek tüsszögést, irritációt tapasztalhatnak az orrban, és az orrnyálkahártya vagy az orrlyukak körüli bőr kipirosodását (9).

A dexpantenolt már több évtizede alkalmazzák helyileg a nyálkahártya műtéti kezelését követő posztoperatív sebgyógyulás elősegítésére. Különböző vizsgálatok megerősítették, hogy a dexpantenol támogatja a sebgyógyulást (10-13). Számos kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat igazolta az orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerek nagyobb terápiás hatásosságát, ha helyileg alkalmazott dexpantenollal kombinálva alkalmazzák őket (10, 14, 15). Feltételezhető, hogy a dexpantenolnak az orrnyálkahártya epitheliumára gyakorolt védő hatása és a mucociliaris transzportra kifejtett hatása a dexpantenolt tartalmazó dekongesztánsokkal végzett kezelés jobb eredményeiért felelős fő hatásmechanizmusok (5).

A jelen klinikai vizsgálat célja az volt, hogy összehasonlítsa a xilometazolin és dexpantenol kombinált orrspray (Septanazal^®) és az önmagában alkalmazott xilometazolin hatásosságát és biztonságosságát orrdugulás esetén, valamint hogy meghatározza a hozzáadott dexpantenol, a krónikusan gyulladt orrnyálkahártya gyógyulására kifejtett hatását krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követően. A rebound orrdugulást (rebound hatás) és a hatás kezdetéig eltelt időt is vizsgáltuk.

A Septanazal^® egy kombinált orrspray, amely xilometazolin-hidrokloridot (a továbbiakban: xilometazolin) és dexpantenolt tartalmaz. A xilometazolin egy szimpatomimetikus anyag, amely a-az orrnyálkahártya arterioláiban lévő adrenerg receptorokra hatva vasoconstrictiót okoz, ami az orrnyálkahártya-duzzanat és az orrdugulás csökkenését eredményezi (16-18). A dexpantenol pantoténsav-származék. Gyorsítja a sebgyógyulást és bizonyítottan csökkenti az orrnyálkahártya gyulladását és irritációját. Nedvesíti az orrnyálkahártyát, csökkenti annak duzzanatát és szinergikusan támogatja a xilometazolin érösszehúzó hatását (10, 13, 19, 20).

MÓDSZEREK

Ezt a nemzetközi, randomizált, összehasonlító, kettős vak, prospektív vizsgálatot Szlovéniában és Horvátországban végezték a 2017 márciusától 2018 márciusáig tartó időszakban. A vizsgálatba 40, 18–60 év közötti, orrpolipokkal járó krónikus rhinosinusitisben és orrpolipok nélküli krónikus rhinosinusitisben szenvedő beteget vontak be, akiket endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követően kezeltek. A beválasztási kritériumoknak megfelelő betegeket a két, orrspray (oldat) formájában alkalmazott vizsgálati készítmény egyikével kezelték: (I) xilometazolint tartalmazó orrspray-vel: 1 ml orrspray oldat 1 mg xilometazolin-hidrokloridot tartalmaz, vagy (II) xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel (Septanazal^®): 1 ml orrspray oldat 1 mg xilometazolin-hidrokloridot és 50 mg dexpantenolt tartalmaz. A betegek kezelése mindkét csoportban azonos volt: naponta háromszor (reggel, délután és este) egy-egy befújás a vizsgálati készítményből (IMP) mindkét orrlyukba. Betegkizárási kritériumok:

• a hatóanyagokkal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység;
• száraz orrgyulladás;
• az influenza helyi vagy szisztémás kezelésére szolgáló gyógyszerekkel kezelt betegek;
• szimpatomimetikumokkal kezelt betegek;
• monoamino-oxidáz-gátlókkal kezelt betegek;
• más olyan gyógyszerekkel kezelt betegek, amelyek növelhetik a vérnyomást;
• más orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerekkel végzett egyidejű kezelés;
• akut kortikoszteroid kezelés;
• gyógyszer okozta nátha (rhinitis medicamentosa);
• feokromocitómában szenvedő betegek;
• emelkedett belső szemnyomású betegek;
• légúti fertőzés az 1. vizitet megelőző két héten belül (beleértve a középfülgyulladást), amely antibiotikumos kezelést igényel;
• az agyalapi mirigy orron keresztül történő műtéti eltávolítása (transsphenoidalis hypophysectomia);
• más olyan műtéti beavatkozás a kórelőzményben, amelynek során feltárták a dura matert;
• az orr sérülése kevesebb mint három hónappal korábban;
• a beteg aktív dohányzó vagy a vizsgálatba történő beválasztás előtt kevesebb mint hat hónappal hagyta abba a dohányzást;
• terhesség és szoptatás;
• más klinikai vizsgálatban való részvétel a vizsgálatba való bevonást megelőző harminc napon belül.

A vizsgálati időszak hét napos aktív kezelésből állt, amely során a betegek három vizsgálati viziten vettek részt. Azokat a betegeket, akik megfeleltek a bevonási kritériumoknak, akiknek felvették a kórtörténetüket, és aláírták az írásbeli beleegyező nyilatkozatot, a műtétet követő napon bevonták a vizsgálatba, és véletlenszerűen osztották be a kezelési csoportokba. A 2. vizit a műtétet követő második napon történt (a kezelés harmadik napján), a 3. vizit pedig a vizsgálat hetedik napján (hét nappal a műtét után).

A hatásosság és a biztonságosság vizsgálata

A hatásosság ellenőrzésére a következő módszereket vagy formanyomtatványokat használták: az orvos értékelése az elülső rhinoscopia alapján; az orrdugulás értékelése az 1-től 100-ig terjedő vizuális analóg skála (VAS) segítségével; a 22 kérdéses sinonasalis kimeneteli teszt (SNOT-22); a javulás globális értékelése a kiinduláshoz képest (GAIB); és a tünetek beteg általi szubjektív értékelése, amelyet a vizsgálati készítmény (IMP) hatásosságának ellenőrzésére használt formanyomtatványokon rögzítettek.

A vizsgáló minden egyes vizit alkalmával a VAS-skála (0 = teljesen átjárható, 10 = teljesen elzáródott) segítségével értékelte az orrjáratok globális átjárhatóságát (1. táblázat). A 2. és 3. vizit alkalmával a vizsgáló a GAIB-skálát használta az objektív és szubjektív tünetek a kezelés során tapasztalt javulásának értékelésére valamint a rebound orrdugulás kimutatása érdekében. A GAIB-skála 7 pontos (0 = teljes javulás, 6 = rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest).

A vizsgálón kívül a betegek is értékelték orrdugulásukat a VAS-skála (0–100) segítségével minden egyes vizit alkalmával a vizsgálati készítmény (IMP) beadása előtt és egy perccel a beadása után. Az 1. vizit alkalmával a betegek a vizsgálati készítmény (IMP) első adagjának beadása után 3, 6 és 9 perccel értékelték orrdugulásukat.

1. táblázat. Az orrdugulás értékelésére szolgáló skálák. VAS – vizuális analóg skála (0–100), NRS – numerikus értékelési skála (0–10), VRS – verbális értékelési skála

Mindhárom vizsgálati vizit során a betegek önértékeléssel pontozták az orrdugulást az 5 pontos skála (0 = nincs probléma/tünet, 4 = nagyon súlyos probléma/tünet) és a vizsgálati készítmény (IMP) hatásosságának ellenőrzésére szolgáló formanyomtatvány segítségével. A betegek a vizsgálati készítmény (IMP) hatásosságát az orrnyálkahártya duzzanatára és szárazságára, az orrban jelentkező égő érzésre, a varképződésre, az orrvérzésre, az orrnyálkahártya kivörösödésére, az orrlyukak körüli bőrpírra, a tüsszögésre, az orrfolyásra és az orrirritációra vonatkozóan értékelték. A krónikus rhinosinusitis tüneteinek az életminőségre gyakorolt hatásának felmérésére a betegek az 1. és 3. vizit során kitöltötték az SNOT-22 kérdőívet. A kérdőívben minden egyes kérdés esetében egy 0 és 5 közötti skálán értékelték az állapotukat (0 = egyáltalán nincs probléma, 5 = a lehető legrosszabb tünet) (21). Ezenkívül a betegek kiválasztottak öt olyan tünetet, amelyek a leginkább befolyásolták az egészségi állapotukat.

A biztonságosságot az adatok statisztikai elemzésével vagy az összes biztonságossági paraméter klinikai értékelése alapján értékelték, beleértve a nemkívánatos eseményeket is. Ezt minden ellenőrzővizit során figyelemmel kísérték. A biztonságossági elemzés kiterjedt minden olyan randomizált betegre, aki legalább egy adag vizsgálati készítményt kapott. A vizsgálati készítmény biztonságossági profiljának megállapítása érdekében a következő adatokat gyűjtöttük össze: a mellékhatások (a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos mellékhatások) általános előfordulása; a mellékhatások gyakorisága, intenzitása és súlyossága típusonként; a klinikailag releváns mellékhatások miatt a vizsgálatban való részvételt megszakító betegek száma.

Statisztikai elemzés

A két vizsgálati készítményt az orrdugulás csökkentésének hatásossága szempontjából hasonlítottuk össze, a VAS vagy nem párosított t-próba segítségével (illetve Wilcoxon–Mann–Whitney-teszttel, ha a párosítás nélküli t-próbára vonatkozó feltételezések nem teljesültek) meghatározott orrdugulás-csökkenést összehasonlító statisztikai módszerrel. A másodlagos objektív paraméterek összehasonlítására a következő teszteket alkalmaztuk: párosítás nélküli Student t-próba és a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallum a várható értékek különbségére vonatkozóan folyamatos véletlen változók esetében, ha az adatok azt jelezték, hogy a normál modell használata ésszerű; kétmintás Wilcoxon–Mann–Whitney-teszt folyamatos véletlen változók esetében a normál modelltől való túl nagy eltérés esetén; vagy a Shan és Wang-féle khi-négyzet próba és pontos konfidenciaintervallumok az arányok különbségére vonatkozóan, diszkrét véletlen változók esetében. A különbségeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, ha a p-érték kisebb volt mint 0,05.

A klinikai vizsgálatot a helyes klinikai gyakorlat elveinek megfelelően, valamint a vonatkozó irányelvekkel, a Helsinki Nyilatkozat rendelkezéseivel és függelékeivel összhangban végeztük. A vizsgálatot a nemzeti szabályozó hatóságok és egy független nemzeti orvosi etikai bizottság hagyta jóvá (0120-024/2016-2 KME 24/02/16, 381-15/60-16-07, 381-15/60-17-12). Szükség esetén a helyi etikai bizottságok jóváhagyását is beszereztük. A vizsgálatban részt vevő betegek aláírták a beleegyező nyilatkozatot.

EREDMÉNYEK

A vizsgálatot 40 krónikus (orrpolipokkal társuló és anélküli) rhinosinusitisben szenvedő beteggel végeztük, akik endoszkópos orrmelléküreg-műtéten estek át. 23 beteg xilometazolint, 17 pedig xilometazolin és dexpantenol (Septanazal®) kombinációját kapta. A csoport 10 nőből (25%) és 28 férfiból (70%) állt. A nemre vonatkozó adatok 2 beteg esetében nem álltak rendelkezésre. A betegek átlagéletkora 41,6 év (szórás: 11,03) volt. A résztvevők közül 23 beteget az elmúlt 12 hónapban krónikus rhinosinusitis miatt más gyógyszerekkel kezeltek. Legtöbbjük nasalis, szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidokat (flutikazon, mometazon, metilprednizolon, budezonid), illetve egy vagy két beteg szisztémás antihisztaminokat (loratadin, azelasztin), szisztémás antibiotikumokat (amoxicillin/klavulánsav), fiziológiás sóoldatot és nasalis dekongesztánsokat (oximetazolin, efedrin-hidroklorid) alkalmazott. 17 krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegnél a következő betegségek valamelyike fordult elő: 7 betegnek allergiás rhinitise, 3 betegnek asztmája, 1 betegnek krónikus bronchitise és 6 betegnek egyéb betegsége volt.

Hatásosság

A vizsgálatba bevont betegek 70%-a az orrdugulást jelölte meg az egészségét leginkább befolyásoló egyik tünetként. Egy 0 és 4 közötti skálán a betegek 80%-a 3 vagy annál magasabb értékkel értékelte ezt a paramétert. A kezelést követően a kombinált spray-t kapó csoportban a betegek 12,5%-a, a xilometazolint kapó csoportban pedig a betegek 43,5%-a értékelte az orrdugulást 3-as vagy annál magasabb értékkel. Az orrdugulást 0, 1 vagy 2 értékűnek jelölő betegek aránya mindkét csoportban nőtt: a kombinált spray-t kapó csoportban a betegek 83%-a, a xilometazolint kapó csoportban pedig a betegek 56,5%-a. Az orrdugulás paraméter átlagos értéke mindkét csoportban jelentősen csökkent a 7. napon az 1. naphoz képest: 46%-kal a xilometazolint kapó csoportban és 70%-kal a kombinált spray-t kapó csoportban (1. ábra). A 7. napon a Septanazal^® kombinált spray az orrdugulás átlagértékeinek statisztikailag szignifikáns különbsége révén (0,1; p < 0,02) átvette a vezetést.

1. ábra. Az orrdugulás összehasonlítása a Septanazal^® készítménnyelkezelt krónikus rhinosinusitises betegek és a xilometazolinnal kezelt krónikus rhinosinusitises betegek esetében az endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követő 1. és 7. napon (* p < 0,02).

A globális átjárhatóság mindkét csoportban javult a kezelés során, a vizsgálati készítménytől függetlenül.

Közvetlenül az első adag beadása előtt az orrdugulást mindkét vizsgált csoportban mérsékeltnek értékelték, amely jelentősen zavarja a napi tevékenységeket. Az első adagot követő 1, 3, 6 és 9 perc elteltével mindkét csoportban jelentősen csökkent az orrdugulás. Mindkét vizsgálati csoportban csak enyhe orrdugulást figyeltek meg 9 perc után. A két csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a megfigyelt időszakokban.

Mindkét vizsgálati készítmény esetében a beadást követő 1 percen belül kialakul a hatás. Az orrdugulás tovább csökkent mindegyik vizsgálati készítmény beadása után 3, 6 és 9 perccel. A xilometazolin és dexpantenol kombinációját alkalmazó betegeknél az átlagos orrdugulás-pontszám 18%-kal csökkent egy perccel a vizsgálati készítmény beadása után. A vizsgálati készítmény beadását követően 3, 6, illetve 9 perccel a pontszám tovább csökkent 22%-kal (p = 0,00047), 17,4%-kal (p = 0,00418), illetve 12,7%-kal, ebben a sorrendben. 9 perc elteltével 56,3%-os csökkenést regisztráltak a vizsgálati készítmény kezdeti beadása előtti értékhez képest (p = 0,00242). A xilometazolinnal kezelt csoportban az orrdugulás a vizsgálati készítmény beadása után 9 perccel 41,9%-kal csökkent (p = 0,00058) a vizsgálati készítmény beadása előtti pontszámhoz képest (2. ábra).

2. ábra. Az orrdugulás, az 1 és 10 közötti numerikus értékelő skála segítségével meghatározott pontszáma a beteg értékelése szerint az 1. napon a vizsgálati készítmény beadása előtt, valamint a vizsgálati készítmény beadása után 1, 3, 6 és 9 perccel (*p < 0,01; **p < 0,001). NRS – numerikus értékelő skála

Mindegyik vizsgálati készítmény alkalmazása előtt az orrdugulás mindkét betegcsoportban szignifikánsan csökkent a 7. napra a kezelés 1. és 3. napjához képest. A 7. napon a kombinált spray-vel kezelt csoportban az orrdugulás átlagos értéke statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a xilometazolinnal kezelt csoportban (1,49, p < 0,013). A vizsgálati készítmény beadása után 1 perccel kapott eredmények jobbak voltak a kombinált spray-vel kezelt csoportban. A vizsgálati készítmény beadását követő 1 perccel az orrdugulás a xilometazolinnal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 7. napon az 1. naphoz képest (36%-kal), és a 7. napon a 3. naphoz képest (33%-kal). A kombinált spray-vel kezelt betegek orrdugulása a 7. napon 76%-kal csökkent a kezelés 1. napjához képest, ami statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált spray javára (3. ábra).

3. ábra. Orrdugulás a vizsgálati készítmény beadása után 1 perccel – A xilometazolin és a Septanazal^® kezelés összehasonlítása (*p < 0,017). NRS – numerikus értékelő skála

A vizsgálati készítmény beadása után a betegek 0-tól 4-ig terjedő skálán értékelték az orrdugulás érzését. A kezelés során a megfigyelt paraméter mindkét betegcsoportban javult. A kezelés 7. napján a kezelés 1. napjához képest az átlagos pontszám statisztikailag szignifikánsan, 41%-kal (p = 0,031) csökkent a xilometazolinnal kezelt csoportban, és 49%-kal (p = 0,004) a kombinált spray-vel kezelt csoportban. A kezelés során a megfigyelt paraméter átlagpontszámának összehasonlítása nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a két vizsgálati csoport eredményei között a kezelés 1. és 7. napján.

Az eredmények a GAIB-pontszám szignifikáns javulását mutatták a kezelés során mindkét vizsgálati csoportban. A kombinált spray-vel kezelt betegeknél az átlagos pontszám a 7. napon 0,38 (35%) (p = 0,0078) ponttal csökkent a kezelés 1. napjához képest. A xilometazolinnal kezelt betegeknél az átlagos pontszám 0,39-dal (25%) csökkent a kezelés 3. napjához képest (p = 0,00195). A vizsgálati csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Az orrdugulás egyik vizsgált csoportban sem jelentkezett újra.

A klinikai vizsgálatban kimutatták a xilometazolin és dexpantenol kombinált orrspray az orrnyálkahártya duzzanatára, az orrnyálkahártya vérzésére és kivörösödésére, az orrlyukak körüli bőrpírra, a tüsszögésre, az orrfolyásra és az orrirritációra kifejtett hatását. A paraméterpontszámok kezelés során tapasztalt csökkenését a 4. ábra mutatja.

4. ábra. A tünetek (az orrnyálkahártya duzzanata, az orrnyálkahártya vérzése és kivörösödése, az orrlyukak körüli bőrpír, tüsszögés és orrirritáció) gyors enyhülésének nyomon követése a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt betegeknél a kezelés 1. napjától a 7. napig.

A kezelés 1. napján a kombinált orrspray-vel kezelt betegek 48%-a a „duzzadt orrnyálkahártya érzése” paramétert 2-es vagy annál magasabb értékkel értékelte. Az átlagos pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott mindkét csoportban. A kombinált spray-t használó csoportban 67%-kal csökkent (p = 0,002).

Az „orrnyálkahártya vérzése” paraméter pontszáma szintén statisztikailag szignifikáns csökkenést (57%) mutatott a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt csoportban, a kezelés 1. és 7. napja között (p = 0,0215). Az erre a paraméterre vonatkozó pontszám statisztikailag jelentéktelen csökkenést mutatott a xilometazolinnal kezelt csoportban.

A kezelés 1. és 7. napja között az „orrnyálkahártya kivörösödése” paraméter átlagos pontszáma 60%-os csökkenést mutatott (p = 0,039). Az „orrlyukak körüli bőrpír” nem csökkent a xilometazolinnal kezelt csoportban, míg a Septanazal® készítményben található xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt csoportban a paraméter pontszáma a 7. napra statisztikailag szignifikánsan csökkent a kezelés 3. napjához képest (p = 0,016), illetve 77%-kal az 1. naphoz képest (p = 0,039).

A „tüsszögés” 47%-kal csökkent a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel történő kezelést követően. A xilometazolinnal kezelt betegeknél az átlagpontszám a kezelés alatt állandó maradt. Az „orrváladék” 50%-kal csökkent a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel történő kezelést követően (p = 0,022). Az „orrirritáció” 52%-kal csökkent a kezelés 1. és 7. napja között, és statisztikailag szignifikáns, 47%-os csökkenést mutatott a kezelés 3. és 7. napja között (p = 0,0039).

Az SNOT-22 kérdőív azt mutatta, hogy a hétnapos kezelés során a xilometazolin és dexpantenol kombinációjával kezelt csoport statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a „vizes orrfolyás” (57% p = 0,001), a „postnasalis váladékcsorgás” (54%; p < 0,0001) és a „csökkent szaglás és ízérzés” (67%; p < 0,0001) paraméterek tekintetében. A „sűrű orrváladék” paraméter statisztikailag szignifikáns (61%-os) javulást mutatott a kezelés során (p < 0,0001). A xilometazolin és dexpantenol kombinációjával kezelt betegeknél a kezelés 1. és 7. napja között statisztikailag szignifikánsan csökkent ez a tünet a xilometazolinnal kezelt betegekhez képest (5. ábra).

5. ábra. A sűrű orrváladék csökkenési arányának összehasonlítása a kezelés 1. és 7. napja között a vizsgálati csoportok között (*p < 0,01).

A xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt betegek életminősége a 7. napon jelentősen, azaz 72,6%-kal javult a kezelés 1. napjához képest (a SNOT-22 kérdőív 22 kérdésére adott pontszámok átlagának összege). A kezelés 7. napján a betegek statisztikailag szignifikánsan könnyebben aludtak el (ez a paraméter 75%-kal javult, p < 0,0001).

Biztonságosság

A xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt vizsgálati csoportban egyetlen betegnél sem fordult elő sem a vizsgálati készítménnyel nem összefüggő, sem a vizsgálati készítménnyel összefüggő mellékhatás. A xilometazolinnal kezelt csoportban csak néhány esetben regisztráltak enyhe mellékhatást. A vizsgálatba bevont betegek 90%-ánál nem jelentkezett semmilyen mellékhatás. Egyetlen betegnél sem fordult elő súlyosnak, közepesen súlyosnak vagy tartósnak minősített mellékhatás.

MEGBESZÉLÉS

Ebben a nemzetközi, randomizált, összehasonlító, kettős vak, prospektív klinikai vizsgálatban endoszkópos orrmelléküreg-műtéten átesett, xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel (Septanazal^®) kezelt 17, krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegből álló csoportot hasonlítottunk össze endoszkópos orrmelléküreg-műtéten átesett és orrban alkalmazott xilometazolinnal kezelt 23, krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegből álló csoporttal, a műtét utáni orrdugulás, a beadott vizsgálati készítmény hatásának kialakulásáig eltelt idő, az orrnyálkahártya gyógyulása és a biztonságosság tekintetében.

Vizsgálati eredményeink összhangban vannak a szakirodalomban talált eredményekkel. Egy nappal a műtét után a krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegek az orrdugulást zavarónak (a betegek 70%-a) és kifejezetten erősnek (a betegek 80%-a) értékelték (10). A vizsgálatban kimutattuk, hogy a kezelés 1. napján mindkét készítmény jelentősen csökkentette a műtét utáni orrdugulást a betegeknél azáltal, hogy már 1 perccel a beadást követően enyhítette az orrdugulást. Mindkét vizsgálati készítmény hatása tovább javult a beadást követő 3, 6 és 9 perc elteltével (2. ábra). Ez megerősítette a xilometazolin orrdugulásra kifejtett jól ismert hatását (16-18). Ebben a vizsgálatban azonban első ízben mutattuk azt ki, hogy a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray (Septanazal^®) a xilometazolinhoz képest 1,5-szer nagyobb hatásossággal csökkenti az orrdugulást a kezelés 7. napján, mint az endoszkópos orrmelléküreg-műtét utáni kezelés 1. napján (1. ábra). Emellett a kombinált orrspray gyorsabban kezdett hatni a xilometazolinhoz képest, tekintve, hogy a vizsgálati készítmény beadása után 1 perccel a 3. napon és a kezelés 7. napján is csaknem 2-szer hatékonyabban csökkentette az orrdugulást. A dexpantenol orrdugulásra és a műtétet követő lerakódások csökkentésére kifejtett kedvező hatását egy másik vizsgálatban is megerősítették (22). Az orrdugulás általában az a tünet, amely nagymértékben befolyásolja a krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegek általános életminőségét (2). A korai posztoperatív időszakban az orrdugulás rosszabbodik a vér és a nyák összegyűlése, a vérrögök, a száraz lerakódások és a gyulladás miatt, amelyek részét képezik a műtéti sebek és a mikrotrauma normális gyógyulási folyamatának. Emellett az orrdugulást tovább rontja a krónikus rhinosinusitis miatt csökkent vagy blokkolt mucociliaris transzport, amit még jobban akadályoz a nyálkahártya réteg folytonosságának a műtét miatti megszakadása (6-9). A műtétet követően a nyálkahártya gyógyulásának felgyorsítása előnyös, mivel ez kevesebb biofilmet jelent az orrnyálkahártyán és kevésbé vastag nyálkahártyát. A beteg gyorsabban tapasztal megkönnyebbülést, és a műtéti eljárás sikeressége is fokozódik (7, 9).. Megállapításainkat a következő eredmény is alátámasztja: a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray-vel kezelt betegek életminősége a 7. napon jelentősen, azaz 72,6%-kal javult a kezelés 1. napjához képest (az SNOT-22 kérdőív 22 kérdésére adott pontszámok átlagának összege).

Mindkét vizsgálati készítmény, a Septanazal^®  és a xilometazolin is jelentősen javította a betegek életminőségét. A kezelés 7. napján (az 1. naphoz képest) a betegek az orrdugulás érzésének, az orrnyálkahártya duzzanatának, a vizes váladékozásnak, a postnasalis váladékcsorgásnak, valamint a szaglás és ízérzés csökkenésének jelentős javulásáról számoltak be. Emellett a betegek arról is beszámoltak, hogy a 7. napon sokkal könnyebben aludtak el, ami az életminőségük jelentős javulását mutatja. A GAIB-pontszámuk is jobb volt a 7. napon a 3. naphoz képest. Más jelentésekben is beszámolnak a xilometazolin hasonló hatásairól. (16).

A vizsgálat egyik legfontosabb eredménye, hogy az endoszkópos orrmelléküreg-műtéten átesett krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegek nyálkahártyájának gyógyulása szignifikánsan jobb volt a kombinált spray-vel kezelt vizsgálati csoportban, mint az önmagában alkalmazott xilometazolinnal kezelt csoportban. Ez a 7 napon az 1 naphoz képest tapasztalt csaknem kétszer kisebb orrnyálkahártya-duzzanat, kevesebb orrnyálkahártya-vérzés, enyhébb orrlyukak körüli bőrpír, kevesebb tüsszögés, kevesebb orrfolyás és kisebb mértékű orrirritáció alapján vált nyilvánvalóvá (4. ábra). A xilometazolinnal kezelt vizsgálati csoportban a betegek nem számoltak be a posztoperatív vérzés és más, az egészségüket befolyásoló paraméterek szignifikáns csökkenéséről. Más jelentésekben sem számoltak be kedvező posztoperatív hatásokról a xilometazolin alkalmazása során (23). Ezenkívül a nyálkahártya a Septanazal^®-kezeléses vizsgálati csoportban tapasztalt gyorsabb és jobb posztoperatív gyógyulása összefügghet az orrnyálkahártya megvastagodásának jelentős csökkenésével a 7. napra a kezelés 1. napjához képest. A xilometazolinnal kezelt csoportban nem regisztráltak ilyen csökkenést (5. ábra). Az endoszkópos orrmelléküreg-műtét utáni gyógyulásra gyakorolt hasonló kedvező hatásokat, mint amilyeneket ebben a vizsgálatban a Septanazal^® esetében kimutattak, eddig csak a leghatékonyabb rendelkezésre álló gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, nevezetesen nasalis kortikoszteroidokkal végzett posztoperatív kezelés során írtak le (24, 25). A kombinált spray-hez hozzáadott dexpantenolnak köszönhető a gyorsabb gyógyulás, a kevesebb orrváladék és a jobb mucociliaris transzport. A dexpantenol ezen hatásait már korábban is leírták endoszkópos orrmelléküreg-műtétek után és akut rhinitisben alkalmazott kezeléssel kapcsolatosan (10, 14, 15, 26, 27).

Nagyon fontos, hogy mindkét vizsgálati készítmény biztonságosnak bizonyult. A xilometazolin és a dexpantenol kombinációjával kezelt betegek egyikénél sem jelentkezett mellékhatás, és csak néhány enyhe mellékhatást jegyeztek fel a xilometazolinnal kezelt betegeknél. A hétnapos kezelés alatt az orrdugulás egyik vizsgált csoportban sem tért vissza.

Vizsgálatunkban a tervezettnél kevesebb beteg vett részt. Ennek oka az volt, hogy meglehetősen szigorú felvételi kritériumokat alkalmaztunk, azzal a céllal, hogy minimalizáljuk bizonyos betegségek és gyógyszerek hatását a vizsgálati eredményekre. A bevont betegek egyike sem dohányzott. Ezek a szigorú felvételi kritériumok növelték annak az esélyét, hogy a rossz életminőség a krónikus rhinosinusitisből eredő problémáknak tulajdonítható. Az alapos tervezésnek köszönhetően vizsgálatunk eredményei még inkább kiemelik a kombinált spray-hez hozzáadott dexpantenol előnyeit.

A klinikai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a xilometazolinhoz képest a xilometazolint és dexpantenolt tartalmazó kombinált orrspray hatékonyabban csökkenti az orrdugulást krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél az endoszkópos orrmelléküreg-műtétet követő hét napban. A hozzáadott dexpantenol elősegíti a gyorsabb gyógyulást és enyhíti az nasalis műtétet követően kialakuló egyéb szubjektív és objektív tüneteket (orrvérzés, orrfolyás, orrirritáció, bőrpír az orrlyukak környékén). A Septanazal® már a beadást követő első percben hatásosnak bizonyult, az orrdugulásra gyakorolt hatása pedig csaknem kétszer olyan erős volt, mint az önmagában alkalmazott xilometazoliné. Ismert, hogy a dexpantenol javítja a mucociliaris transzportot, elősegíti a nyálkahártya posztoperatív gyógyulását és csökkenti a sűrű orrváladékot, ezáltal javítva az orrjáratok átjárhatóságát. A kezelés célja az orrmelléküreg-műtéten átesett betegek életminőségének javítása, az alvásra gyakorolt pozitív hatás, valamint az orrdugulás kiújulásának megelőzése a hétnapos kezelés után. A vizsgálat a Septanazal® hatóanyag-kombinációjának biztonságosságát is bizonyította, mivel a részt vevő betegek egyikénél sem jelentkezett semmilyen mellékhatás. A Septanazal® készítményben lévő xilometazolin és dexpantenol kombinációja bizonyítottan hatékony és biztonságos az orrdugulás kezelésében és a gyógyulási folyamat elősegítésében, kevesebb orrvérzést és egyéb zavaró tüneteket eredményezve az orrmelléküreg-műtétet követő krónikus rhinosinusitisben szenvedő betegeknél.

Szertők:

• Dr. Tanja Košak Soklič, Fül-orr-gégészeti Tanszék, Ljubljanai Egyetem Orvosi Kar, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Fül-orr-gégészeti és Nyak- és Arcsebészeti Tanszék, Ljubljanai Egyetemi Orvosi Központ, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; tanja.soklic@kclj.si.
• Dr. Breda Barbič-Žagar, Krka, d. d., Novo mesto, Dunajska cesta 65, 1000 Ljubljana; breda.zagar@krka.biz
• Tjaša Debelak, MPharm, Krka, d. d., Novo mesto, Dunajska cesta 65, 1000 Ljubljana; tjasa.debelak@krka.biz

Irodalom:

1. Beule A. Epidemiology of chronic rhinosinusitis, selected risk factors, comorbidities, and economic burden. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2015; 14: Doc11.
2. Fokkens WJ, Lund VJ, Bachert C, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (Suppl S29): 1–464.
3. Schalek P. Rhinosinusitis – its impact on quality of life [internet]. InTech; 2011 [cited 2020 Sep 10]. Available at: http://www.intechopen.com/books/peculiar-aspects-of-rhinosinusitis/rhinosinusitis-its-impact-on-quality-of-life
4. Slovick A, Long J, Hopkins C. Updates in the management of chronic rhinosinusitis. Clin Pract. 2014; 11 (6): 649–63.
5. Jiao J, Zhang L. Influence of intranasal drugs on human nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11 (3): 306–19.
6. Eloy P, Andrews P, Poirrier AL. Postoperative care in endoscopic sinus surgery: A critical review. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2017; 25 (1): 35–42.
7. Selvarajah J, Saim AB, Bt Hj Idrus R, et al. Current and alternative therapies for nasal mucosa injury: A review. Int J Mol Sci. 2020; 21 (2): 480.
8. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299 (5609): 1057–61.
9. Jervis-Bardy J, Foreman A, Field J, et al. Impaired mucosal healing and infection associated with Staphylococcus aureus after endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol Allergy. 2009; 23 (5): 549–52.
10. Kehrl W, Sonnemann U. Verbesserung der Wundheilung nach Nasenoperationen durch kombinierte Anwendung von Xylometazolin und Dexpanthenol. Laryngorhinootologie. 2000; 79 (3): 151–4.
11. Hauptmann S, Schäfer H, Fritz A, et al. Untersuchung der wachstumsbeeinflussended Wirkung von Wundsalben an der Zellkultur. Hautarzt. 1992; 43: 432–5.
12. Kehrl W, Sonnemann U. Dexpanthenol-Nasenspray als wirksames Therapieprinzip zur Behandlung der Rhinitis sicca anterior. Laryngorhinootologie. 1998; 77 (09): 506–12.
13. Gorski J, Proksch E, Baron JM, et al. Dexpanthenol in wound healing after medical and cosmetic interventions (postprocedure wound healing). Pharmaceuticals. 2020; 13 (7): 138.
14. Mösges R, Shah-Hosseini K, Hucke HP, et al. Dexpanthenol: An overview of its contribution to symptom relief in acute rhinitis treated with decongestant nasal sprays. Adv Ther. 2017; 34 (8): 1850–8.
15. Jagade MV, Langade DG, Pophale RR, et al. Oxymetazoline plus dexpanthenol in nasal congestion. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 60 (4): 393–7.
16. Eskiizmir G, Hirçin Z, Özyurt B, et al. A comparative analysis of the decongestive effect of oxymetazoline and xylometazoline in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67 (1): 19–23.
17. NCBI: PubChem compound summary for CID 5709, xylometazoline [internet]. National Center for Biotechnology Information; 2020 [cited 2020 Sep 10]. Available at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Xylometazoline
18. Hardman J, Limbird L, Gilman A. Cateholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists: Nasal decongestion. In: Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 240.
19. Antienna Wollina U, Nissen HP, Kubicki J. Antientzündliche Wirkungen von Dexpanthenol. Akt Dermatol. 2004; 30: 478–82.
20. Proksch E, de Bony R, Trapp S, et al. Topical use of dexpanthenol: a 70th anniversary article. J Dermatolog Treat. 2017; 28 (8): 766–73.
21. Urbančič J, Soklič Košak T, Jenko K, et al. Cross-cultural adaptation and validation of nasal obstruction symptom evaluation questionnaire in Slovenian language. Zdr Varst. 2017; 56 (1): 18–23.
22. Yildirim G, Kumral TL, Altindağ C, Özdemir E, Uyar Y. The effect of dexpanthenol-vitamin A (nazalnem) on silastic splints after nasal septal surgery. J Craniofac Surg. 2017; 28 (8): 2139–42.
23. Humphreys MR, Grant D, McKean SA, et al. Xylometazoline hydrochloride 0.1 per cent versus physiological saline in nasal surgical aftercare: A randomised, single-blinded, comparative clinical trial. J Laryngol Otol. 2009; 123 (1): 85–90.
24. Sabarinath V, Harish MR, Divakaran S. Triamcinolone impregnated nasal pack in endoscopic sinus surgery: Our experience. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2017; 69 (1): 88–92.
25. Jorissen M, Bachert C. Effect of corticosteroids on wound healing after endoscopic sinus surgery. Rhinol J. 2009; 47 (3): 280–6.
26. Tantilipikorn P, Tunsuriyawong P, Jareoncharsri P, et al. A randomized, prospective, double-blind study of the efficacy of dexpanthenol nasal spray on the postoperative treatment of patients with chronic rhinosinusitis after endoscopic sinus surgery. J Med Assoc Thai. 2012; 95 (1): 58–63.
27. Fooanant S, Chaiyasate S, Roongrotwattanasiri K. Comparison on the efficacy of dexpanthenol in sea water and saline in postoperative endoscopic sinus surgery. J Med Assoc Thai. 2008; 91 (10): 1558–63.