A DPP-4-gátló kezelés helye napjainkban

A 2-es típusú diabetes rendkívül összetett etiológiájú kórkép, az egyes elemeiről rendelkezésre álló ismereteink folyamatosan bővülnek. Az utóbbi 10 évben előbb 8, majd 12 kóroktani faktor került az összefoglaló közlemények és ajánlások fókuszába.
A korábban napvilágot látott elméletek az inzulinrezisztencia korai kialakulását, illetve a következményes hyperinsulinismus létrejöttét, valamint az obesitas központi szerepét hangsúlyozták, amelyeket jelenleg is alapvető fontosságúnak tartunk.
Az utóbbi években mindezekhez adódik az a felismerés, hogy az inzulinrezisztencia mellett
2-es típusú diabetesben is érintetté válik a β-sejt-működés és -morfológia, amelynek eredményeként csökken az inzulinszekréció.

Az elmúlt időszakban a β-sejt-funkció, illetve az inzulinérzékenység jelenléte vagy hiánya alapján a cukorbetegség új típusait, altípusait is megnevezték. A 2-es típusú diabetes előrehaladtával a β-sejtek száma és ezzel együtt a szigetsejttömeg csökkenést mutat, ami ezzel arányosan kevesebb inzulin produkciójához vezet. Számos nemzetközi, követéses vizsgálat igazolta (RECORD, ADOPT, ADVANCE, UKPDS), hogy a szulfonilureákkal végzett terápia előbb a HbA1c csökkenését eredményezi egy-két évig, majd előbb vagy utóbb romlani kezd a glykaemiás kontroll és legkésőbb öt-tíz éven belül a kiindulási szintre romlik. A hanyatlás a β-sejt-működés és -morfológia károsodásának bizonyítéka, amit a szulfonilureák okozta folyamatosan erőltetett, limit nélkül fokozott inzulinszekréció hoz létre. Úgy tűnik, hogy a hosszan tartó jó glykaemiás kontrollnak a β-sejt-működés progresszív csökkenése kulcsfontosságú limitáló faktora. A szulfonilureák mellett mindezeken túl a magas hypoglykaemia-kockázat és a testsúlynövekedés veszélye is fennáll, amelyek szintén számos kedvezőtlen következménnyel járnak, akár a β-sejt-működés szempontjából is.

Az változatlanul egyértelmű, hogy minél korábban és onnantól folyamatosan kell a jó anyagcserét biztosítani a betegeink számára, hiszen egy több mint 34 000 betegen tett hosszú távú követés igazolta, hogy a terápia első évének HbA1c-értéke meghatározhatja a beteg sorsát az elkövetkező 10 évben, mivel az mennél magasabb, annál rosszabbak az esélyek a kis- és nagyérszövődmények, valamint a halálozás szempontjából.
Az is igazolást nyert, hogy nem csupán a célértéken tartott HbA1c-érték, hanem a glükóz minél kisebb variabilitása is előnyös a betegek szövődményei szempontjából. A több mint két évtizede publikált VERONA study volt az első, amely egyértelmű evidenciát nyújtott arról, hogy az átlagtól minél inkább eltérő éhomi vércukorérték jelentős kockázatot jelent a bármely okból bekövetkező cardiovascularis okú vagy daganatos halálozás szempontjából. A glükózvariabilitásról kiderítették, hogy 2-es típusú diabetesben annál kisebb mértékben lép fel, mennél inkább megtartott a betegek saját β-sejt-funkciója.

Mindezek az adatok egyértelművé teszik azt, hogy a terápiaválasztás fontos szempontjai közé tartozik a hatékonyság mellett a β-sejt-működésre kifejtett előnyös hatás, illetve a hypoglykaemia minél kisebb kockázata és a testsúlynövekedés elkerülése. Ezeknek az igényeknek megfelelnek az inkretin rendszer működését helyreállító, illetve fokozó terápiák. Az endogén GLP-1-szint emelését teszi lehetővé a DPP-4 enzimgátlók alkalmazása, mivel így csökken a bélben termelődött peptid lebontása, és korrigálásra kerül a 2-es típusú diabetesben csökkent GLP-1-szekréció. Mindezek eredményeként érvényesül az a diabetológiában egyedülállónak tekinthető hatás, amelynek révén az aktuális glükózszinttől függően kerül sor az inzulinszekréció fokozására, illetve a glükagonszekréció gátlására. A fenti jelenség olyan jelentős előnyös következményekkel jár, mint az alacsony hypoglykaemia-kockázat, a β-sejt kímélete és kimerülésének csökkentése, valamint a GLP-1-gyel összefüggően a testsúlynövekedés elkerülése.

A DPP-4-gátló terápiát gyakran kombináljuk metforminnal, amelyről az utóbbi években kiderült, hogy pozitív hatással van a GLP-1-szekrécióra és érzékenyíti a béta-sejteket a GLP-1 iránt. A hatékonyság is fontos ismérve egy antidiabetikus terápiának. Az egyik összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy ha az addig metformin-monoterápiával kezelt betegek kezelését a DPP-4-gátló vildagliptinnel vagy a szulfonilureák közé tartozó glimepiriddel egészítjük ki, akkor az egyéves megfigyelés során mindkét karon azonos mértékben csökken a HbA1c értéke. Hozzá kell tenni, hogy a glimepiridágon a glykaemiás kontroll némi romló tendenciát mutatott a megfigyelési időszak végére.
Egy másik DPP-4-gátlóval, a szitagliptinnel végzett vizsgálat pedig öt éven át tartó hatékonyságot mutatott metforminnal kombinálva, míg az összehasonlító ágon alkalmazott szulfonilureák ezen időszak alatt már vesztettek hatékonyságukból. A romló tendencia már másfél évvel a kezelés kezdete után megfigyelhető volt.
A leírt vizsgálatok arra utalnak, hogy a β-sejt-funkció megőrzött marad DPP-4-gátló mellett, míg a szulfonilureakezelés során romlik. A korábban idézett 52 hetes glimeprid-vildagliptin összehasonlítás során a testsúlynövekedés szempontjából is jelentős különbséget találtak: míg a szulfonilurea-metformin ágon átlagosan több mint 1,5 kg-os súlynövekedést tapasztaltak az 1393 beteg adataiban, addig a vildagliptin-metformin ágon a testsúly érdemben nem változott (0,23 kg testsúlycsökkenést jegyeztek fel 1396 beteg átlagában). A megfigyelések szerint a szulfonilureák mellett testsúlynövekedésre számíthatunk, míg a DPP-4-gátlók testsúlysemlegesek.
A hypoglykaemia kockázatát illetően is előnyösnek tekinthetjük a DPP-4-gátlókat. A gyakori hypoglykaemia során az adrenalis rendszer aktivációja révén a vérnyomás és a pulzus emelkedik, endotheldiszfunkció lép fel, a vasoconstrictor tényezők erősödnek, a szív terhelése nő és végső soron emelkedik az ischaemiás szívbetegség és a stroke kockázata. A betegek életminőségét is alapvetően rontja, ha a kórosan alacsony vércukor okozta tüneteket el kell szenvedniük, és romlik adherenciájuk az olyan terápiákkal kapcsolatban, amelyek hypoglykaemiát okoznak. Az inkretin rendszeren ható szerek az aktuális vércukor függvényében fejtik ki hatásukat, ami érvényesülhet azokban a vizsgálatokban, amelyek a DPP-4 gátlók mellett fellépő hypoglykaemiák alacsony gyakoriságáról adnak evidenciát.
A már említett, 52 hét alatt végzett vildagliptin-metformin kezelést glimepirid-metformin kombinációval összehasonlító vizsgálatban az egynél több hypoglykaemiák százalékos aránya mintegy kilencszer nagyobb volt a szulfonilureát tartalmazó kombináció mellett. A hypoglykaemiás esetek száma 14-szer több volt glimepirid-metformin adása esetén, mint vildagliptint alkalmazva.
Egy szintén 52 hetes studyban pedig azt igazolták, hogy a szitagliptint szedő betegeknek alacsony HbA1c mellett is sokkal kevesebb kórosan alacsony vércukorértéke van, mint szulfonilureát alkalmazva. Mindez arra enged következtetni, hogy könnyebben elérhető a vércukorcélérték DPP-4-gátló mellett, mert a hypoglykaemiák nem akadályozzák a szükséges dózis alkalmazását.

A DPP-4 enzim nem csupán a GLP-1 lebontását gátolja, hanem egyéb szubsztrátjai vannak, mint a SDF-1 (stromal-cell derived factor 1), a BNP (B type natriuretic peptide) vagy a substance-P, amelyek szintjének emelésével ugyancsak előnyös hatások várhatók, elsőrendűen a szív-ér rendszer területén.

Az előnyös vascularis hatás, a glükóz kisebb variabilitása, a béta-sejt-funkció megőrzése, a testsúlysemlegesség és az alacsony hypoglykaemia-kockázat a szív-ér rendszer számára protektív hatású. Az eddigi cardiovascularis végpontú tanulmányok közül az egyik legnagyobb betegszámot elérő TECOS vizsgálat igazolta, hogy a szitagliptin mellett a magas cardiovascularis kockázatú betegek körében az elsődleges összetett végpontba tartozó események azonos gyakorisággal fordultak elő, mint a placebót alkalmazó betegekben.
A szívelégtelenség vonatkozásában ugyancsak biztonságosnak bizonyult a szitagliptin adása. A vildagliptinnel végzett III. fázisú vizsgálatok közül 25 adatait feldolgozva mintegy 13 000 beteg szív-ér rendszeri eseményeit elemezték. Azt találták, hogy az egyébként nem cardiovascularis végpontú vizsgálatokban rögzített szív-ér rendszeri események esélyhányadosa kisebb volt a vildagliptinágon a komparátorral szemben. A vildagliptin és a szitagliptin tehát a cardiovascularis rendszer szempontjából biztonságosnak tekintendő.

A mellékhatásokat tekintve a DPP-4-gátlókkal végzett vizsgálatokban a placebóval azonos gyakoriságot észleltek minden rögzített tünet esetében, beleértve a gastrointestinalis vagy a húgyúti panaszokat. Mindez fontos érv annak ismeretében, hogy a GLP-1-agonisták esetében a hányinger, hányás vagy az SGLT-2-gátlók alkalmazásakor a genitális/húgyúti fertőzések egyes esetekben akadályozzák a szerek használatát.

Az előnyös β-sejt-hatás, a hatékonyság, a biztonságosság és a testsúlysemlegesség miatt a DPP-4-gátlók adása a betegek diabetesének bármely szakaszában szóba jön. A diagnózist követő első medikációként sokáig a metformin szerepelt ajánlottként, azonban a VERIFY vizsgálat adatot szolgáltatott a metforminnal egy időben választott vildagliptin korai alkalmazásának előnyeiről. Mintegy 2000 beteget vontak be, akiknek 2-es típusú diabeteses diagnózisát átlagosan három hónapon belül állították fel. Az elsőként választott terápia az egyik ágon vildagliptin-metformin kombináció, a másik ágon placebo-metformin kombináció volt. Az ötéves megfigyelés alatt egyértelműen igazolást nyert, hogy jóval kisebb volt az esélye a célérték fölé kerülésnek a korai vildagliptint tartalmazó kombináció alkalmazásával azokhoz képest, akik metfomin-monoterápiával indultak.

A DPP-4-gátlók hatékonysága és alacsony mellékhatásprofilja lehet a magyarázata annak, hogy a Magyar Diabetes Társaság saját vizsgálatában, a DIAB-EPI-ben ezen szerek mellett figyelték meg a legmagasabb perzisztenciát 33 hónap alatt a GLP-1-agonistákhoz vagy az SGLT-2-gátlókhoz képest. A tavaly szeptemberben publikált négyéves utánkövetéssel végzett GRADE vizsgálatban az egyik legelőnyösebb nemkívánatos eseményprofilt a szitagliptin mellett figyelték meg, különös tekintettel a súlyos hypoglykaemiára vagy a gastrointestinalis tünetekre.

A DPP-4-gátlók klinikai vonatkozásait figyelembe véve összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a velük végzett terápia során a hypoglykaemia-kockázat nem nő, sőt a szulfonilureákhoz viszonyítva a kockázat alakulása előnyösebb. Idősebb korban történő alkalmazásuk biztonságos, mivel nincs szükség fokozott együttműködésre, nem kell előtte edukáció és kicsi a hátrányos hatások kockázata.
A testsúlysemlegesség figyelembe veendő szempont a DPP-4-gátlók választása esetén. A DPP-4-gátlók továbbra is választhatók a vascularis betegségekkel szövődő 2-es típusú diabeteses betegeknél kombinációként, mivel nem fokozzák a szív-ér rendszeri kockázatot és a hypoglykaemia veszélye csekély mellettük. Mérlegelési szempont lehet, hogy kisebb anyagi terhet jelentenek egyes inkretin rendszeren ható szerekhez képest.
Jó választás lehet a DPP-4-gátló terápia akkor is, ha korábbi készítmények mellékhatásai gondot okoztak és azok cseréje jön szóba.
A 2022 szeptemberében megjelent ADA-EASD állásfoglalás a DPP-4-gátlók vonatkozásában szintén a jó tolerálhatóságot, biztonságosságot emeli ki és azt, hogy speciális csoportokban (idősek körében) is alkalmazhatók, ahol egyes újonnan bevezetett terápiás lehetőségek korlátozottak.

Szerző: Dr. Várkonyi Tamás, egyetemi tanár, Szegedi Tudományegyetem, Belgyógyászati Klinika

Első publikálás a www.webdoki.hu portálon